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著作起原公众号：医药学术 作家：医药学术剪辑部

上篇著作咱们先容的靶向ADCs的靶点分类，正式梳理了c-MET、HER2靶点（详见已上市ADCs药物靶点全景领略（一）），这篇著作咱们再无间先容一下卵白质类靶点。

TROP2（津润层细胞名义抗原2）是一种跨膜糖卵白，在多种上皮源性肿瘤（如乳腺癌、肺癌、尿路上皮癌）中高抒发，但在平方组织中抒发较低。Trop-2可激活PI3K/AKT、MAPK等信号通路，促进肿瘤增殖、鼎新和耐药。在EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）中，TROP2抒发与EGFR-TKI耐药相关。见图1。

图1 靶向TROP2 ADCs作用机制

▼ 靶向TROP2靶点ADC结构

以芦康沙妥珠单抗为例进行分析，见表1。

表1 芦康沙妥珠单抗结构特征

其他靶向TROP的ADCs结构见图2。

图2 靶向Trop的ADCs结构

▼ 中枢挑战与应付计谋

靶点依赖性耐药

表2 TROP2 ADC靶点依赖性耐药特征

▼ 载荷依赖性耐药

药物外排泵上调（如P-gp）:裁减细胞内毒素浓度 → 换用非P-gp底物载荷（如DXd）。

DNA建筑增强（如BRCA突变）：都集PARP羁系剂（如奥拉帕利）。

TROP2 ADC通过精确靶向+高效载荷立异了实体瘤治疗，但需均衡疗效与毒性。耐药机制（靶点丢失、信号代偿）和脱靶毒性（血液学、ILD）是主要挑战。改日需优化ADC结构（如高DAR、褂讪贯穿子）并探索都集计谋（如免疫疗法），以拓展合适症并进步临床获益。

FOLR1（叶酸受体α，FRα）是一种GPI锚定跨膜糖卵白，在平方组织中抒发受限（仅散播于肾小管、肺上皮、胎盘等腔面），但在卵巢癌（76-89%）、三阴性乳腺癌（35-68%）、非小细胞肺癌（14-74%）和间皮瘤（72-100%） 中高抒发。FOLR1可激活ERK/STAT3信号通路，促进肿瘤增殖与鼎新，下调E-钙粘卵白，增强肿瘤侵袭能力。见图3。

图3 靶向FOLR1的治疗计谋

▼ FOLR1 ADC的科学策划逻辑

中枢组件优化计谋见表3。

表3 FOLR1 ADC组间

▼ 作用机制

精确内化：抗体吞并FOLR1后内吞，溶酶体裂解贯穿子开释毒素。

旁不雅者效应：亲脂性载荷（如DM4、依喜替康）穿透细胞膜，杀伤驾驭FOLR1低抒发肿瘤细胞。

克服耐药：在铂耐药卵巢癌中绕过化疗耐药机制，径直指引DNA毁伤或微管解体。见图4。

图4 靶向FOLR1 ADC作用机制

▼ 耐药性挑战

机制：FOLR1抒发下调或表位丢失（如Elahere治疗中30%患者出现）。

对策：迷惑双抗ADC（如PRO1286靶向FOLR1/CD3）或都集PARP羁系剂（奥拉帕利）。

【记忆】

通过靶向Trop2和FOLR1 ADCs分析不出丑出，Trop2/FOLR1 ADC通过高聘任性靶向+高效载荷寄递重塑了实体瘤治疗形貌，但靠近耐药性与脱靶毒性的双重挑战：

耐药性主要源于靶点丢失及载荷外排，需通过双抗策划、都集表不雅遗传药物破解。

脱靶毒性中血液学与眼部毒性最为凸起，贯穿子褂讪性优化（如亲水性策划）及Fc工程是中枢对策。

跟着AZD-5335、Rina-S等新一代ADC参预临床开云kaiyun体育，高DAR均质化结构+智能开释工夫有望冲突治疗瓶颈。